Spośród ponad 5000 znanych obecnie antybiotyków u ludzi można użyć około 300, ale praktycznie ich liczba nie przekracza 30. Nie dotyczy to oczywiście różnych nazw firmowych tego samego antybiotyku, lecz substancji różniących się między sobą.
Nie ma dotychczas powszechnie przyjętego podziału antybiotyków, a próby klasyfikujące oparte są na różnych kryteriach oceny: chemicznych, farmakologicznych i innych. Okazało się, że nie stwierdza się uwarunkowania działania antybiotycznego strukturą chemiczną, a punkty uchwytu nie zawsze są jasne. Próba podziału ze względu na drobnoustroje, na które antybiotyk wywiera działanie, np. na Gram-dodatnie i Gram-ujemnie, okazała się nieprecyzyjna. Przypuszczalnie dlatego większość monografii unika klasyfikacji, ograniczając się do kolejnego omówienia antybiotyków lub ich grup. Niektórzy dzielą je na beta-laktaminy, makrolidy, aminozydy, chloramfenikol, tetracykliny i inne.

CO WARTO WIEDZIEĆ O ANTYBIOTYKACH?

1. Wynik badania bakteriologicznego nie może być podstawą do stosowania antybiotyku. Wynik ten musi ulec przetworzeniu na język kliniczny. Jako przykład rozpatrzmy wynik posiewu z gardła, gdzie stwierdzono obecność gronkowca hemolizującego, koagulazodo-datniego, pneumokoków, paciorkowca hemolizującego alfa i grzyba Candida albicans. Wykonano badanie wrażliwości poszczególnych
szczepów paciorkowców i gronkowców, określając stopień wrażliwości na różne antybiotyki. Klinicysta stara się o logiczne uszeregowanie zjawisk klinicznych oraz wyników przytoczonych badań pracownianych.
W omawianym przykładzie każdy ze znalezionych drobnoustrojów może być przyczyną zjawisk patologicznych, lecz każdy może także być wynikiem nosicielstwa.
Paciorkowce hemolizujące alfa są zwykle fizjologicznymi mieszkańcami jamy nosowo-gardłowej, a nosicielstwo pozostałych drobnoustrojów patogennych bywa dość częstym zjawiskiem. Przyczyna zapalnego stanu gardła może być zupełnie inna, np. wirusowa. Można oczywiście zastanawiać się, czy nosicielstwo drobnoustrojów patogennych nie zostanie uczynnione przy otwartych wrotach zakażenia, ale podstawowe znaczenie dla postępowania leczniczego będzie miało właściwe rozpoznanie kliniczne. Oparte będzie ono oczywiście nie tylko na miejscowych zmianach w gardle, ale na całym obrazie klinicznym choroby.

2. Brak wskazania jest przeciwwskazaniem do stosowania antybiotyku. Nierzadko w praktyce spotyka się następujący tok rozumowania, który jest błędny: mimo rozpoznania wirusowej lub prawdopodobnie wirusowej etiologii schorzenia podaje się antybiotyk, ponieważ chory gorączkuje, kaszle lub ma inne niepokojące lekarza objawy. Liczy się na ewentualne działanie zapobiegawcze antybiotyku, gdyby dołączyło się zakażenie bakteryjne. Powstał nawet termin „zapobiegawcze podanie antybiotyku” albo ,,osłona antybiotyczna”. Istnieją wprawdzie sytuacje, w których takie postępowanie jest uzasadnione i musi być wdrożone, jak np. w chirurgii zanieczyszczonych i zakażonych ran podawanie penicyliny ze streptomycyną albo penicyliny u chorych z chorobą reumatyczną serca jako osłony podczas usuwania zęba. Poszukując ogólnej zasady wskazań do zapobiegawczej chemioterapii można stwierdzić, że jest ona wtedy celowa, kiedy ma zapobiec określonemu zagrożeniu lub spowodować usunięcie określonego ściśle zakażenia w początku jego ewentualnego rozwoju, zwykle za pomocą jednego, rzadziej dwu antybiotyków podanych łącznie. Błędne jest jednak przekonanie o możliwości zapobiegnięcia w ten sposób wielu zakażeniom. Nie ma takiego antybiotyku ani takiego zestawu antybiotyków, które potrafiłyby spełnić to zadanie. Pewne jest natomiast, że zwiększanie dawek poszczególnych antybiotyków, jak i zwiększanie liczby podawanych preparatów zamiast ochrony — naraża chorego. Zwiększa się możliwość wystąpienia ubocznych działań leków, następuje zbędne wyjałowienie z flory saprofitycznej i narasta ekspozycja na zakażenia drobnoustrojami niewrażliwymi wobec stosowanej chemioterapii.
Do spotykanych błędów należy np. stosowanie penicyliny w niepowikłanej odrze tylko dlatego, że chory kaszle i ma wysoką gorączkę, albo rutynowe stosowanie antybiotyków w mononukleozie zakaźnej lub w ospie wietrznej.

3. Sam fakt leczenia kortykosterydami nie jest wskazaniem do równoczesnego podawania antybiotyków. Teza ta łączy się nierozerwalnie z poprzednią, ale jest tak istotna, że wymaga osobnego omówienia. Nie ulega wątpliwości, że łączenie kortykosterydów i antybiotyków znajduje uzasadnienie w przypadkach, kiedy wskazaniem do stosowania sterydów są zakażenia bakteryjne, przeciw którym dysponujemy skutecznym antybiotykiem. Ale np. w wirusowym zapaleniu wątroby
o ciężkim lub przewlekającym się przebiegu, kiedy wprawdzie rzadko, ale wprowadzamy kortykoterapię, wskazania osłonowe dotyczą tylko wybranych i to nielicznych przypadków. Błędem jest stosowanie we wszystkich przypadkach penicyliny lub- jak to z niezrozumiałych przyczyn wchodziło gdzieniegdzie do praktyki – tetracyklin. Jest to najprostsza droga do ułatwiania powstawania opornych na antybiotyki szczepów patogennych i niepatogennych, a zatem i możliwości przeniesienia czynnika R. Z drugiej strony tetracykliny są potencjalnie hepatotoksyczne.

4. Zastrzeżenie co do antybiotyków dotyczy także chorych, którzy z przyczyn innych niż zakaźne są na przewlekłej kortykoterapii. Po dokładnym usunięciu potencjalnych ognisk zakażenia więcej szkody przynosi włączanie antybiotyków niż pozostawienie chorych na samych kortykosterydach.

5. Błędne jest podawanie antybiotyków ,,na wszelki wypadek”. Dotyczy to szczególnie gorączek o nie ustalonej etiologii. Bliższe dane na ten temat znajdzie czytelnik w rozdziale o gorączkach tego typu.

6. Ryzyko stosowania antybiotyków nie może być większe od ryzyka samej choroby. Zasada ta dotyczy szczególnie antybiotyków o znacznej i praktycznie często występującej toksyczności, ale czasem może odnosić się i do innych. Oczywiście nikt nie będzie podawał amfoterycyny B bez ustalenia wyraźnych wskazań (grzybice głębokie) i bez rozważenia, co przyniesie mniej szkody choremu — podanie czy też niepodanie tego antybiotyku. Innym przykładem może być zastosowanie streptomycyny w brucelozie. Jakkolwiek pałeczki Brucella są wrażliwe na ten antybiotyk, to nie stosuje się go ze względu na możliwość sumowania się zakażenia brucelozowego i niekorzystnego wpływu streptomycyny na narząd słuchu.

7. Dawkowanie antybiotyku musi być właściwe. Dawki zbyt małe mogą przyczynić się do powstania szczepów opornych, zbyt duże zaś do wystąpienia groźnych nieraz objawów ubocznych. Również okres podawania leku powinien być właściwy. Zbytnie przedłużanie stosowania antybiotyku jest nie tylko marnotrawstwem, ale może także spowodować wystąpienie objawów ubocznych. Zbyt krótkie leczenie może okazać się niewystarczające, jak np. w zakażeniach paciorkowcowych po ustąpieniu ostrych objawów klinicznych. Przedłużenie leczenia penicyliną w tych przypadkach ma na celu zapobieganie powstaniu późnych nieropnych powikłań, najczęściej gorączki reumatycznej i nie powinno trwać krócej niż 10 do 14 dni.

8. W pierwszym trymestrze ciąży należy stosować antybiotyki tylko najmniej toksyczne i nie przechodzące do krążenia płodu. Obowiązują tu szczególnie obostrzone kryteria zagrożenia życia matki. Większość antybiotyków przenika do krwi płodu w stopniu dającym około 50% stężenia we krwi matki. Niektóre antybiotyki, jak np. cefalosporyny i gentamycyna, dają stężenie 100%, inne, jak makrolidy (np. erytromycyna) — do 10%.

9. Należy zawsze pamiętać o drogach eliminacji antybiotyku z ustroju. Przestrzeganie tej zasady ma istotne znaczenie np. w chorobach nerek ze zmniejszeniem diurezy dobowej. Ważne jest tu działanie nefrotoksyczne niektórych chemioterapeutyków. W przypadkach wymagających leczenia przyczynowego, w których czynność nerek jest upośledzona, należy uwzględnić fakt działania toksycznego na nerki i na inne narządy przy upośledzonym wydalaniu przez układ moczowy. W niewydolności nerek nie wymagają zmiany dawkowania (z zastrzeżeniem co do bardzo dużych dawek) następujące antybiotyki: penicylina, ampicylina, metycylina, erytromycyna, nowobiocyna.

10. Stosując antybiotyki kojarzone o stałym składzie, należy zawsze uwzględnić w ustalaniu dawki antybiotyk bardziej toksyczny. Lepiej jest jednak posługiwać się jednorodnymi antybiotykami i łączyć je według potrzeby. Poglądy na właściwość kojarzenia poszczególnych antybiotyków ulegają zmianom. Dzieląc antybiotyki na bakteriobójcze (penicylina, streptomycyna, bacytracyna, neomycyna) i bakteriostatyczne (tetracykliny, chloramfenikol, erytromycyna, nowobiocyna), próbowano ustalić ogólne zasady ich łączenia. Kombinacja dwu antybiotyków bakteriobójczych często miała działać synergistycznie, nigdy antagonistycznie. Natomiast kojarzenie antybiotyków bakteriobójczych z bakterio-statycznymi miało mieć dwojakie następstwa- jeśli drobnoustrój był oporny na antybiotyk grupy bakteriobójczej, to miał występować synergizm, jeśli natomiast był wrażliwy — antagonizm.
Jednak zasady te mają zbyt nikłe podstawy teoretyczne i nie znalazły przekonywających sprawdzianów praktycznych. Empirycznie sprawdzone sposoby kojarzenia antybiotyków wskazują, że np. w zakażeniach meningokokowych łączenie penicyliny z sulfonamidami nie jest potrzebne. Obecnie proponuje się kojarzenie penicyliny z chloramfenikolem. Okazało się bowiem, że penicylina w dużych dawkach działa na biosyntezę białka i na samą ścianę komórkową bakterii. W tej sytuacji chloramfenikol nie działa antagonistycznie przez zaburzanie wytwarzania mukopeptydów niezbędnych do zniszczenia błony komórkowej, jak to ma miejsce przy kojarzeniu z małymi dawkami penicyliny.

11. Nie należy sięgać zbyt pochopnie do antybiotyków rezerwowych, jeśli wystarczyłyby antybiotyki pierwszego rzutu. Najlepszą ilustrację tej tezy można znaleźć w taktyce walki z gruźlicą, a także w wielu innych zakażeniach, np. gronkowcowych. Wyjątkowo stosuje się tu gentamycynę bez próby zwalczania zakażenia gronkowcowego metycyliną, jeśli antybiogram na to pozwala. Wrażliwość na antybiotyki nie jest cechą stałą drobnoustrojów i dlatego koncepcje lecznicze ulegają zmianom.

Ostatnie lata przyniosły nowe wyniki badań w dziedzinie wrażliwości i oporności szczepów na antybiotyki. Dawne wyobrażenia o powstawaniu mutantów i selekcji w populacji szczepów, w wyniku których miało dochodzić do wytworzenia warunków sprzyjających namnażaniu szczepów niewrażliwych na antybiotyk, nie znalazły akceptacji. Oprócz stwierdzenia, że mutant ma defekt genomu, a zatem prawdopodobnie mniejszą wirulencję, co wśród szczepów opornych na antybiotyki praktycznie nie występuje, teoria selekcyjno-mutacyjna nie mogła wyjaśnić powstawania szczepów opornych na wiele antybiotyków, co spotyka się często. Obliczono, że zgodnie z tą teorią trzeba by 1018—1022 szczepów, aby powstał szczep oporny na dwa antybiotyki.
Tymczasem zjawisko to występuje niewspółmiernie częściej. Poszukując jego wyjaśnienia wykryto nowy mechanizm powstawania lekooporności. Dotyczy on przekazywania pozachromosomalnych elementów genetycznych bezpośrednio od komórki do komórki bakteryjnej. Przekazywanie to odbywa się w bakteriach Gram-ujemnych przez koniugację i przejście czynnika R (resistance factor), ponadto istnieje możliwość koniugacji międzygatunkowej. Po wyodrębnieniu czynnika R okazało się, że zawiera on około 1% kwasu dezoksyrybonukleinowego, co ma wystarczać do przekazania około 50 cech genetycznych. Szczepy gronkowcowe przekazują materiał genetyczny pozachromosomalny — nazwany plazmidami — za pomocą fagów. Niektóre plazmidy przenoszą oporność nie tylko na antybiotyki, ale również na jony rtęci albo np. na promieniowanie pozafiołkowe. Pozachromosomalny materiał genetyczny przekazuje cechę głównie o charakterze enzymatycznym, w przypadku gronkowców będzie to zdolność do wytwarzania penicylinazy. In vitro bada się wrażliwość na antybiotyki dwiema metodami: krążkową i rozcieńczeniową. Metoda krążkowa jest orientacyjna ze względu na standardowe nasycenie krążków stałymi stężeniami antybiotyków i sprawdzenie strefy zahamowania wzrostu bakterii na podłożu. Pozwala to na przybliżone określenie wrażliwości szczepu i podanie wyniku: wrażliwy, średnio wrażliwy, mało wrażliwy bądź oporny.
Dokładniejsza, ale wymagająca więcej czasu i pracy, jest metoda rozcieńczeniową. Umożliwia ona dokładniejsze określenie, jakie stężenie antybiotyku hamuje wzrost drobnoustroju, oznaczenie najmniejszego działającego stężenia, a jeśli istnieje jeszcze możliwość prześledzenia stężeń antybiotyków w płynach ustrojowych (w surowicy) w przebiegu leczenia, można bardziej precyzyjnie kierować leczeniem. Raz jeszcze trzeba podkreślić, że wrażliwość szczepu in vitro nie zawsze odpowiada wrażliwości in vivo. Dlatego antybiogram jest dla klinicysty tylko istotną wskazówką w postępowaniu leczniczym, nie może jednak być dogmatem.
Podstawowe znaczenie ma możliwość dotarcia antybiotyku do drobnoustroju. Działanie antybiotyku następuje tylko podczas bezpośredniego zetknięcia się z drobnoustrojami. Procesy patologiczne często utrudniają penetrację antybiotyków do ognisk, a w pełni wystarczający poziom antybiotyku w surowicy nie może stanowić pewności jego przeniknięcia przez bariery biologiczne. Odnosi się to do pałeczek Brucella, które są umiejscowione wewnątrz makrofagów, oraz do wielu zakażeń ropnych umiejscowionych np. w tkance mózgowej, kościach lub innych tkankach, w których ognisko otoczone jest grubymi i nieprzepuszczalnymi ścianami odczynu zapalnego. Dlatego m.in. leczenie antybiotykami nie może zastąpić koniecznej interwencji chirurgicznej, jak np. w ropniu Brodiego spowodowanym przewlekłym zakażeniem gronkowcowym odcinka kości.

Ostatnio intensywnie opracowywanym i ważnym zagadnieniem teoretycznym i praktycznym jest interakcja chemioterapeutyków między sobą oraz z innymi lekami. Należy przypomnieć o kilku podstawowych zasadach, po szczegóły odsyłając czytelnika do podręczników farmakologii. Interakcją nazywamy wpływ jednego leku na wynik działania drugiego równocześnie stosowanego leku.
Podział na interakcję farmaceutyczną (niezgodności recepturowe), farmakodynamiczną i farmakokinetyczną jest schematyczny, często bowiem interakcja dotyczy kilku mechanizmów równocześnie. Praktycznie można doradzić, by we wstrzyknięciach lub wlewach kroplowych dożylnych nie podawać antybiotyków w mieszaninie z jakimikolwiek innymi lekami. Na przykład penicylina w roztworze glukozy i wodorowęglanu sodowego zostaje unieczynniona aż do pełnej jej inaktywacji. Odnosi się to w jeszcze większym stopniu do penicylin półsyntetycznych.

Interakcja farmakokinetyczną dotyczy: wchłaniania, wiązania z białkami krwi, transportu przez błony biologiczne, dystrybucji w ustroju, biotransformacji i wydalania. Jako przykład interakcji wchłaniania może służyć równoczesne podawanie doustne tetracyklin i wodorowęglanów powodujące zmniejszenie wchłaniania antybiotyku. Transport antybiotyków z białkami osocza odbywa się na zasadzie dość stałego związania, natomiast silniej wiążą się np. indometacyna, butapirazol czy salicylany. Dlatego następuje wypieranie z białek np. penicyliny, co może zmniejszyć okres jej półtrwania.
Przykładem interakcji w zakresie biotransformacji jest hamowanie przez chloramfenikol układów enzymatycznych w wątrobie, co powoduje dłuższe utrzymanie się we krwi innych leków, np. tolbutamidu, z obawą o hiperglikemię, czy dikumarolu, z obawą o objawy jawnej skazy krwotocznej. Szczególne znaczenie ma tu interferencja chloramfenikolu z alkoholem, mogąca spowodować gwałtowne objawy antikolopodobne.
Interferencja farmakologiczna przejawia się w punktach działania leków. Przykładem są antybiotyki aminoglikozydowe, które wywierają słabe hamowanie depolaryzacji w synapsach, co u chorych, którym stosuje się leki zwiotczające, może mieć znaczenie w przedłużaniu bloku depolaryzacyjnego.

I wreszcie, stosując antybiotyki zawsze należy być przygotowanym na możliwość odczynów alergicznych, przebiegających niekiedy gwałtownie i wymagających natychmiastowego przeciwdziałania. Podobnie jak w leczeniu surowicami obowiązuje tu zestaw leków, które można podać natychmiast w razie wystąpienia
wstrząsu. Oczywiście, nie każdy antybiotyk jest jednakowo niebezpieczny pod tym względem. Najwięcej opisów wstrząsu- także śmiertelnego- dotyczy penicylin. Spowodowało to wprowadzenie w Polsce obowiązku wykonywania próby uczuleniowej na penicylinę przed jej podaniem. Praktyczne jej wykonanie budzi niejednokrotnie wiele zastrzeżeń, a teoretycznie nie stanowi równie pełnego zabezpieczenia. Według danych z piśmiennictwa 1 wstrząs penicylinowy ma przypadać na 2- 4 milionów wstrzyknięć. Należy pamiętać, że
uczulenie na penicylinę dotyczy także penicylin półsyntetycznych.